Nplate(romiplostim)使用说明书
[*]Nplate(romiplostim)使用说明书2008年8月第一版
批准日期：2008年8月22日美国FDA；2009年2月9日欧盟EMEA批准；公司: Amgen Inc.
处方资料的重点
这些重点不包括安全和有效使用Nplate所需的所有资料。
初始美国批准：2008
----------------------------适应证和用途 ---------------------------
Nplate是血小板生成素受体激动剂适用于治疗慢性免疫(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)对皮质激素，免疫球蛋白或脾切除反应不充分患者中的血小板减少症。
Nplate只应用于血小板减少程度和临床情况增加出血风险的ITP患者。不应意向使用血小板计数正常化。(1)
----------------------剂量和给药方法 -----------------------
（1）初始剂量1 μg/kg每周1次皮下注射。(2.1)
（2）因为需要减低出血的风险，通过增量1 μg/kg调整每周剂量以达到和维持血小板计数50 × 109/L。(2.1)
（3）最大剂量不要超过每周10 μg/kg。如血小板计数达> 400 × 109/L不要给药。(2.1)
（4）如在最大剂量4周后血小板计数不增加中断Nplate。(2.1)
（5）在配制期间不要震荡；避光保护配制好的Nplate； 24小时内给配制好的Nplate。(2.2)
（6）注射容积可能非常小。使用刻度0.01 mL的注射器。(2.2)
（7）遗弃单次使用小瓶中未使用部份。(2.2)
---------------------剂型和规格 ----------------------
在单次使用小瓶中250 μg或500 μg可输送的romiplostim。( 3)
-------------------------------禁忌证 ----------------------------
无(4)
-----------------------警告和注意事项 ------------------------
（1）Nplate增加骨髓内网硬蛋白(reticulin)沉积的风险；临床研究未除外网硬蛋白和其它纤维沉积导致有血细胞减少的骨髓纤维化的可能性。监查外周血骨髓纤维化征象。(5.1)
（2）中止Nplate可能导致血小板减少比Nplate治疗前更坏。Nplate中止后监查全血细胞计数(CBCs)，包括血小板计数至少2周。(5.2)
（3）过量Nplate可能增加血小板计数至产生血栓形成/栓塞并发症的水平。(5.3)
（4）如随Nplate初期反应后血小板计数严重减低评估患者中和抗体的形成。(5.4)
（5）Nplate可能增加血液学恶性病的风险，尤其是有骨髓增生异常综合征患者。(5.5)
（6）每周监查CBCs，包括血小板计数和外周血涂片，直至达到稳定的Nplate剂量。其后，至少每月监查CBCs，包括血小板计数和外周血涂片。(5.6)
（7）只能通过受限制的分配计划，称为Nplate NEXUS(了解和支持Nplate专家和患者网络)计划，才能获得Nplate。在Nplate NEXUS(了解专家和支持Nplate及患者网络)计划下，只有已注册的开处方者和患者能开处方，给药和接受产品。为纳入计划可电话联系。(5.7)
------------------------------不良反应 -------------------------------
最常见不良反应(≥ 5% Nplate患者发生率相比安慰剂较高)是关节痛、眩晕、失眠、肌肉痛、四肢疼痛、腹痛、肩痛、消化不良、和感觉异常。头痛是最常报道Nplate患者发生率相比安慰剂不是≥5%较高的不良反应。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Amgen Inc. 公司电话1-877-Nplate1 (1-877-675-2831)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
-----------------------------特殊人群中的使用 ------------------
（1）妊娠：基于动物资料，Nplate可能致胎儿危害。电话纳入妊娠患者致Nplate妊娠注册。
（2）哺乳母亲：应做出决策中止Nplate或哺乳，考虑到Nplate对母亲的重要性。
完全处方资料
1 适应证和用途
Nplate适用于治疗在对皮质激素，免疫球蛋白或脾切除的反应已不充分的有慢性免疫(特发性)血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少症。 Nplate只应在患者血小板减少症的程度和增加出血风险的临床情况的ITP患者中使用。Nplate不应用于意向血小板计数的正常化。.
2 剂量和给药方法
只有纳入NEXUS的处方者(了解和支持Nplate专家和患者网络)计划可以开Nplate的处方[见警告和注意事项(5.7)]。必须由纳入处方者或在他们指导下给予Nplate。
2.1 推荐给药方案
Nplate治疗的开始前和自始至终监视完全血细胞计数(CBCs)，包括血小板计数和外周血涂片。终止Nplate后监视CBCs，包括血小板计数至少2周。[见警告和注意事项(5.6)].
有必要用最低剂量Nplate达到和维持血小板计数 ≥ 50 × 109/L以减低出血风险。每周给予Nplate皮下注射与根据血小板计数反应剂量调整。不应意向用Nplate使血小板计数正常化[见警告和注意事项(5.3)]。
处方Nplate剂量可能由非常小体积组成 (如，0.15 mL)。给Nplate只用含0.01 mL增量注射器。
初始剂量
根据真实体重初始剂量Nplate为1 μg/kg。
剂量调整
用真实体重初始治疗，然后每周用1 μg/kg增量Nplate调整剂量直至患者达到血小板计数 ≥ 50 × 109/L因需要减低出血风险，不要超过最大每周剂量10 μg/kg。在临床研究中，大多数患者对Nplate反应达到和维持血小板计数 ≥ 50 × 109/L用中位剂量2 μg/kg。
Nplate治疗期间每周评估CBCs，包括血小板计数和外周血涂片直至已达到稳定血小板计数 (≥ 50 × 109/L至少4周无剂量调整)。以后每月获得CBCs, 包括 血小板计数和外周血涂片。
调整剂量如下：
（1）如血小板计数是< 50 × 109/L，增加剂量1 μg/kg.
（2）如血小板计数是 > 200 × 109/L连续2周，减低剂量1 μg/kg。
（3）如血小板计数是 > 400 × 109/L，不给药。继续每周评估血小板计数。在血小板计数已降至< 200 × 109/L，恢复Nplate剂量减低1 μg/kg。
终止
如在最大每周剂量10 μg/kg Nplate治疗4周后血小板计数不能增加到足以避免临床上重要出血的水平，终止Nplate[见警告和注意事项(5.4)]。终止Nplate后至少2周每周获取CBCs。包括血小板计数[见警告和注意事项(5.6)]。
2.2 配制和给药
Nplate在单次用小瓶为无菌，无防腐剂，白色冻干粉供应，必须按表1纲要重新配制和用0.01 mL增量注射器给药。用无菌术，用无防腐剂无菌注射用水, USP如表1所述配制。注射不要用抑菌注射用水。
http://filer.blogbus.com/5684703/5684703_12898647228.jpg
轻轻旋转和倒置小瓶配制。避免过度或剧烈振荡：不要摇晃。一版说来，Nplate的溶出需2分钟。配制好的Nplate溶液应澄明和无色。肉眼观察配制好溶液有无克隆物质和/或变色。不要给予观察到颗粒物质和/或变色的Nplate。
给药前配制好Nplate可保存在室温(25°C/77°F)或冰箱 2°至8°C(36°至46°F)至24小时。配制好溶液避光。
确定将给予的注射体积，首先用第2.1节给药资料确定患者总剂量微克(μg)数。例如，75 kg患者初始治疗1 μg/kg将开始给75 μg。下一步将微克剂量除以配制好Nplate溶液(500 μg/mL)浓度，计算给予患者的Nplate溶液的容积。对此患者为例。75 μg剂量除以500 μg/mL，结果注射体积是0.15 mL。
因注射体积可能非常小，使用增量0.01 mL的注射器。.
遗弃任何未使用部分。不要合并小瓶中未使用部分。从1个小瓶不要给予1次以上。
2.3 Nplate与ITP治疗同时药物的使用
Nplate可能与其它ITP治疗药物使用，例如皮质激素，达那唑，硫唑嘌呤，静脉免疫球蛋白(IVIG)，和抗-D免疫球蛋白。如患者的血小板计数是 ≥ 50 × 109/L，ITP治疗药物可减少或停用[见临床研究(14.1)]。
3 剂型和规格
单次用小瓶含250或500 μg可输送的romiplostim为无菌，冻干，固体白粉。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险
Nplate给药增加骨髓内网硬蛋白纤维沉积发生或进展的风险。在临床研究中，有4/271例患者因为骨髓网硬蛋白沉积而停止Nplate。骨髓活检观察到另外8例l患者有网硬蛋白。所有10例有骨髓网硬蛋白沉积患者已接受Nplate剂量 ≥ 5 μg/kg和6例接受剂量 ≥ 10 μg/kg。在对照临床研究中未报道进展至有全血细胞减少的骨髓纤维化。在延伸研究中，1例有ITP和溶血性贫血患者Nplate治疗期间发生有胶原蛋白的骨髓纤维化。临床研究未曾排除有全血细胞减少骨髓纤维化的风险。
Nplate的开始前，密切检查外周血涂片以确定细胞形态学异常的基线水平。鉴定稳定Nplate剂量后，检查外周血涂片和CBCs每月为新或形态学异常恶化(如，泪珠状和有核红细胞，免疫白细胞)或全血细胞减少。如患者发生新或形态学异常或全血细胞减少恶化，终止用Nplate治疗和考虑骨髓活检，包括为纤维化染色[见不良反应(6.1)].
5.2 Nplate停止后血小板减少症恶化
Nplate的终止可能导致血小板减少症比Nplate治疗前更严重。这种血小板减少症可能增加患者出血的风险，尤其是如Nplate被终止而患者是在用抗凝剂或抗血小板药。在临床研究中，有Nplate已终止的慢性ITP患者。4/57例患者发生血小板减少症严重程度较大于Nplate治疗前。这种血小板减少症恶化在14天内解决。终止Nplate后，得到每周CBCs，包括血小板计数至少2周而对血小板减少症恶化，按照当前治疗指导原则考虑另外治疗 [见不良反应(6.1)]。
5.3 血栓形成/血栓栓塞性并发症
血栓形成/血栓栓塞性并发症可能来自血小板计数过度增加的结果。Nplate的药物过量或药物错误导致过量Nplate可能增加血小板计数至一个产生血栓形成/血栓栓塞性并发症的水平。在对照临床研究中，Nplate和安慰剂间血栓形成/血栓栓塞性并发症的发生率相似。为缩血栓形成/血栓栓塞性并发症的风险，在意向血小板计数正常化时不要使用Nplate。遵循调整剂量指导以达到和维持血小板计数≥ 50 × 109/L[见剂量和给药方法(2.1)]。
5.4 对Nplate缺乏或丧失反应
用Nplate反应不足或维持血小板反应失败应促使寻求致成病因子，包括对Nplate中和抗体或骨髓纤维化[见警告和注意事项(5.1)和不良反应 (6.2)]。为检测抗体形成，提交血样品给Amgen公司(电话1-800-772-6436)。Amgen公司将分析这些样品对Nplate和对血小板生成素(TPO)的抗体。如在最高每周剂量10 μg/kg4周后血小板计数没有增加至足以避免临床上重要出血的水平，则终止Nplate。
5.5 恶性病和恶性病的进展
Nplate刺激造血细胞表面上TPO受体可能增加血液恶性病风险。在对照临床研究中在有慢性ITP患者之中,血液恶性病的发生率是低而且Nplate和安慰剂间相似。在分开的44例有骨髓增生异常综合征(MDS)患者单组临床研究中。11例患者被报道有可能疾病进展，其中随访期间有4例患者有证实的急性髓细胞白血病(AML)。Nplate不适用于治疗除慢性ITP外由于MDS的血小板减少症或任何原因的血小板减少症。
5.6 实验室监视
Nplate治疗开始前，自始至终，和终止后监测CBCs，包括血小板计数和外周血涂片。Nplate开始前，检查外周血分类以确定基线红和白血细胞异常的程度。得到CBCs，包括血小板计数确定稳定Nplate剂量。得到CBCs，包括血小板计数，每周终止Nplate后至少2周[见剂量和给药方法 (2.1)和警告和注意事项(5.1, 5.2)]。
5.7 Nplate分配计划
只能通过有限制的分配计划得到Nplate称为Nplate NEXUS(了解和支持Nplate专家和患者网络)计划。Nplate NEXUS计划下，只有注册计划的处方者和患者能够开处方，给药，和接受Nplate。这个计划提供教育资料和为适当使用Nplate的机制。为纳入 Nplate NEXUS 计划，打电话至1-877-Nplate1 (1-877-675-2831)。处方者和患者被要求了解Nplate治疗的风险。要求处方者了解处方资料中的信息和能够：
（1）教育患者关于用Nplate治疗的获益和风险，确保患者接受用药指南，教导他们阅读，和鼓励他们问问题当考虑Nplate。患者可能纳入处方者被教育或在处方者指导下健康保健人员教育。
（2）复习Nplate NEXUS计划按照Nplate NEXUS计划指导健康保健提供者纳入表格，签署表格。
（3）复习Nplate NEXUS 计划患者纳入表格，回答所有问题，’s signature on the Nplate NEXUS 计划患者纳入表得到患者签名，放入患者医疗记录原始签署表内，按照NEXUS计划指导送上一份复印件，和给一份复印件给患者、
（4）报告Nplate使用伴随任何严重不良事件至Nplate NEXUS计划打电话至1-877-Nplate1 (1-877-675-2831)或至 FDA’s MedWatch Program电话1-800-FDA-1088.
（5）报告接受Nplate患者观察到严重不良事件，每6个月间隔积极听取包括事件。
6 不良反应
6.1 临床研究经验
在临床研究中伴随Nplate的严重不良反应是骨髓网硬蛋白沉积和终止Nplate后血小板减少症恶化[见警告和注意事项(5.1, 5.2)]。
下面描述数据反映Nplate暴露至271例有慢性ITP患者，年龄18至88岁，其中62%是女性。Nplate was studied 在两项设计相同的随机化，安慰剂-对照，双盲研究，除了研究1评价未脾切除ITP患者和研究2评价脾切除ITP患者。还报道来自一项开放，单组研究的数据，其中患者在延伸期时间接受Nplate。总之，Nplate是给予至114例患者至少52周和53例患者至少96周。
因为临床研究是在广泛不同情况下进行。某药临床试验中观察到是不良反应不能直接与另一个药物临床试验发生率比较而且可能不反映在实践中观察的发生率。
在安慰剂-对照研究中，头痛是最常报道的不良药物反应，发生在35%接受Nplate患者和32%接受安慰剂患者。头痛寻常是轻或中度严重性。表2展示来自研究1和2不良药物反应Nplate相比较安慰剂患者≥ 5%较高发生率。这些不良药物反应的大多数是轻至中度严重性。
在单组延伸研究中有慢性ITP接受Nplate患者142例，不良反应的发生率发生模式与安慰剂-对照临床研究报道相似。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，患者可能发生对治疗性蛋白的抗体。用一种基于BIAcore生物感受器免疫分析法患者被筛选对romiplostim免疫原性，这个分析能检测结合至romiplostim的高和低亲和力结合抗体又能检测与TPO交叉反应。来自患者测试对结合抗体阳性的样品被用一种基于细胞生物检定进一步评价中和能力。
在临床研究中，对romiplostim预先存在抗体的发生率是8%(17/225)和Nplate治疗期间发生结合抗体的发生率为10% (23/225)。预先存在对内源性TPO抗体的发生率是5%(12/225)和Nplate治疗期间发生对内源性TPO结合抗体的发生率是5%(12 /225)。对romiplostim或对TPO阳性抗体患者中有1例(0.4%)患者有对romiplostim中和活性和没有对TPO中和活性。未观察到抗体活性和临床有效性或安全性间相关性。
免疫原性分析结果是高度依赖于所用检测方法的灵敏度和特异性而且可能受几种因子影响，包括样品处理，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对romiplostim抗体的发生率与对其他产品的发生率抗体可能是误导。
7 药物相互作用
未曾进行正式的Nplate药物相互作用研究。
8 特殊人群中的使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
无适当和对照良好的研究妊娠妇女中使用Nplate。在动物生殖和发育毒性研究，romiplostim跨域胎盘，和胎儿不良效应包括血小板生成，植入后丢失，和增加幼崽死亡率。妊娠期间只有合理确定对母亲潜在效益胜于对胎儿潜在风险时在应使用。
妊娠注册 ：已建立一个妊娠注册收集关于妊娠期间使用Nplate效应的资料。鼓励医生注册妊娠患者，或妊娠妇女本人可纳入Nplate妊娠注册通过电话1-877-Nplate1 (1-877-675-2831)。
在大鼠和兔发育毒性研究中，根据全身暴露剂量直至人最高剂量(MHD)的11倍(大鼠)和82倍(兔)未观察到胎儿危害的证据。在小鼠中在剂量为MHD5倍时减低母体体重和增加植入后发生丢失。
在一项大鼠产前和产后发育研究，在剂量MHD的11倍时，有围产期幼崽死亡率增加。在大鼠中在临床上等同和较高剂量Romiplostim 跨越胎盘屏障和增加胎儿血小板计数。
8.3 哺乳母亲
不知道Nplate是否排泄在人乳中，然而，人IgG被排泄在人乳中。发表的资料提示乳腺奶抗体不大量进入新生儿和婴儿循环。因为许多药物被排泄在人乳中和因为婴儿来自Nplate潜在严重不良反应 ，应做出绝对是否终止哺乳或终止Nplate，考虑Nplate对母亲的重要性和哺乳已知的益处。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者(< 18岁)的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在ITP临床研究中，接受Nplate患者271例中55例(20%)为年龄65岁和以上，和27例(10%)为75岁和以上。在安慰剂-对照研究中未观察到年老和较年轻患者间安全性或疗效总体差别，但不能除外某些老年个体敏感度更大。一般说来，对老年患者剂量调整应小心，反映减低肝，肾，或心功能减低和同时疾病或其它药物治疗更频。
8.6 肾受损
未在有肾受损患者中进行临床研究。在此人群中慎用Nplate。
8.7 肝受损
未在有肝受损患者中进行临床研究。在此人群中慎用Nplate。
10 药物过量
药物过量事件中，血小板计数可能过量增加和导致血栓形成/血栓栓塞性并发症。在该情况中，终止Nplate和监查血小板计数。按照给药建议重新用Nplate治疗 [见剂量和给药方法(2.2)]。
11 一般描述
Romiplostim，TPO模拟药类别的一个成员，是一种Fc-肽融合蛋白(肽体)激活细胞内转录通路通过TPO受体(也称为 cMpl)导致血小板生成增加。肽体分子含两个相同单链亚单位，各由人免疫球蛋白IgG1 Fc结构区，共价地连接在一个含两个血小板生成素受体-结合结构区多肽的C－端组成。Romiplostim与内源性TPO没有同源氨基酸序列。 Romiplostim用重组DNA技术在大肠杆菌(E coli)中生产。
Nplate是以无菌，无防腐剂，冻干，固体白粉为皮下注射供应。可得到两小瓶，其中含充分量活性成分以提供分别或250 μg或500 μg的可输送的romiplostim。每个单次使用250 μg Nplate小瓶含以下：375 μg romiplostim，30 mg甘露醇，15 mg蔗糖，1.2 mg L-组氨酸，0.03 mg聚山梨醇20，和足够的HCl调节pH至目标5.0。各单次使用500 μg Nplate小瓶含以下：625 μg romiplostim，50 mg甘露醇，25 mg蔗糖，1.9 mg L-组氨酸，0.05 mg聚山梨醇20，和足够的HCl调节pH至目标5.0[见剂量和给药方法(2.2)].
12 临床药理学
12.1 作用机制
Nplate通过结合和激活TPO受体增加血小板生成，与内源性TPO类似的机制。
12.2 药效动力学
在临床研究中，用Nplate治疗导致血小板计数剂量-依赖性增加。在有慢性ITP患者中，单次皮下给予Nplate 1至10 μg/kg后在跨越2-至3-周期间血小板计数峰值比血小板计数基线较高1.3至14.9倍。有慢性ITP患者接受6次每周给予Nplate剂量1 μg/kg时，7/8例患者血小板计数高于50 × 109/L。
12.3 药代动力学
在长期延伸研究中，有ITP患者接受每周皮下Nplate治疗，跨越剂量范围3至15 μg/kg，romiplostim的药代动力学表明观察到romiplostim的血清峰浓度在给药后约7至50小时(中位数：14小时)，与半衰期值范围从1至34天(中位数：3.5天)。患者间血清浓度变异和与给药剂量无关联。血清romiplostim的消除部分依赖于血小板上TPO受体。结果，对于给定剂量有高血小板计数患者是伴随低血清浓度和反之亦然。在另一个ITP临床研究，在6周每周给予Nplate(3 μg/kg)(n = 4)未观察到血清浓度蓄积。更高剂量romiplostim的蓄积不知道。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾评价romiplostim的致癌性潜能。未曾评价romiplostim的致突变性潜能。在剂量根据全身暴露直至人最大耐受剂量MHD的37倍，Romiplostim对大鼠生育力无影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在一项4-周重复给药毒性研究其中大鼠被每周皮下给药3次，romiplostim引起髓外造血，骨质增生症和在临床上骨髓纤维化等同和较高剂量。在这项研究中，在动物中4-周治疗后回复期后未观察到这些发现。未进行在大鼠中长期治疗用romiplostim研究；所以，不知道在大鼠中长期治疗后骨髓的纤维化是否是可逆的。
14 临床研究
14.1 慢性ITP
在两项双盲，安慰剂-对照临床研究和一项开放延伸研究中评估Nplate的安全性和有效性。
研究1和2
在研究1和2中，有慢性ITP至少曾完成1次既往治疗和研究纳入前有血小板计数≤ 30 ×109/L患者被(2:1)随机化至24周Nplate(1 μg/kg皮下)或安慰剂。既往ITP治疗在两研究组中包括皮质激素，免疫球蛋白，利妥昔单抗, 细胞毒治疗, 达那唑,和硫唑嘌呤。患者早已在一恒定给药计划接受ITP药物治疗被允许研究自始至终继续接受这些药物治疗。对出血，湿紫癜，或如处于出血直接风险患者允许抢救治疗(即，皮质激素, IVIG, 血小板输注,和抗-D免疫球蛋白)。患者接受单次每周SC注射Nplate，调整个体剂量至维持血小板计数(50 × 109/L至200 × 109/L)。
研究1被评价患者未进行脾切除。患者曾被诊断有ITP约2年和曾接受中位3次既往ITP治疗。总之，在研究纳入时中位血小板计数为19 × 109/L。研究期间中位每周Nplate剂量为2 μg/kg (25th–75th百分位：1–3 μg/kg)。
研究2被评价患者曾进行脾切除。曾被诊断有ITP患者约8年和曾接受中位6次既往ITP治疗。总之，在研究纳入时中位血小板计数是14 × 109/L。研究期间，中位每周Nplate剂量为3 μg/kg (25th–75th百分位：2–7 μg/kg)。
表3中显示研究1和2结局。在任何时间没有用抢救治疗达到持久血小板反应，在24-周治疗期的最后8周中的任何6周每周血小板计数 ≥ 50 × 109/L。达到短暂血小板反应是治疗期间任何4周无持久血小板反应，任何每周血小板计数 ≥ 50 × 109/L. 达到总体血小板反应或持久或短暂血小板反应。排除接受抢救治疗后8周的血小板反应。
在研究1和2中，9例患者报道严重出血事件。出血事件是严重程度2级或更高，用Nplate治疗患者发生15%和用安慰剂治疗患者34%。
延伸研究
曾参加或研究1或研究2患者从研究药物被撤销。如血小板计数随后减低至 ≤ 50 × 109/L，患者被允许在一项开放延伸研究中接受Nplate根据血小板计数用每周给药。在研究1和2中Nplate停止后，7例患者血小板计数维持≥ 50 × 109/L。其中100患者随后进入延伸研究，血小板计数增加和持续不管在以前安慰剂-对照研究他们是否曾接受Nplate或安慰剂。接受1至3剂 Nplate后，大多数患者达到中位血小板计数50 × 109/L而研究的剩余时间这些血小板计数维持自始至终，Nplate治疗中位时间60天和最长时间96周。
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昨天跟一个基因检查机构的人交流好好的病情，还说起这个药 孟桐妃 发表于 2014-10-16 11:17
昨天跟一个基因检查机构的人交流好好的病情，还说起这个药
这药好用吗？
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