从免疫性血小板减少症的病理生理机制理解其诊断、鉴别诊断和治疗革新

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本文摘自《临床血液学》杂志2011年7月 第24卷 第7期
                        
                               从免疫性血小板减少症的病理生理机制理解其诊断、鉴别诊断和治疗革新
                                                                  
                                                                   张广森
     专家简介：张广森．中南大学湘雅二医院血液科教授．主任．博士研究生导师。从事血液病临床与研究工作30多年，先后留学美国圣路易斯华盛顿大学医学院血液科及哈佛大学医学院BlD医学中心血液/肿瘤科

      免疫性血小板减少症(immune thrombocyto—penia．ITP)是一种自体免疫综合症．该综合征主要累及“抗体”和“细胞”介导的血小板破坏以及血小板生成受抑，引起血小板数量减少，临床上表现为出血或易于出血倾向。2009年，国际1TP工作组对既往的。特发性血小板减少性紫癜(ITP)”的命名进行了修正并形成了“共识”：即将“特发性血小板减少性紫癜”更名为“免疫性血小板减少症”．该命名适用于所有由免疫介导的血小板减少症病例．包括临床上有明确病因或药物接触史者(继发性ITP)或临床上缺乏可鉴定的病因者(原发性ITP)。

I ITP的发病机制

     ITP发病的主要原因是由抗血小板自身抗体引起的血小板破坏增加。然而，也有证据显示同时存在骨髓血小板生成的代偿功能不全．甚至血小板生成能力降低．这种状态通常认为是抗血小板抗体对骨髓巨核细胞的抑制。尽管抗血小板自身抗体介导的血小板破坏增加依然是目前1TP发病机制的“主流”．然而l临床上一部分1TP病倒对糖皮质激素治疗缺乏反应，或对基于“抗体介导的血小板清除”原理的外科脾切除处理的无反应性．提示体内存在其他的ITP发病机制，包括：①抗体介导的巨核细胞凋亡增加或巨核细胞造血抑制；②T淋巴细胞介导的血小板破坏及骨髓抑制；③抗原蜕变。对由抗血小板自身抗体或T淋巴细胞介导的巨核细胞造血抑制新的发病机制的认识．奠定了对“血小板生成素受体激动剂(TRAs)”治疗ITP的理论基础。

2 ITP的诊断

       尽管对1TP的发病机制、临床特点相关的实验室检查已积累了许多有价值的经验及资料．国内外也有一些文献报道了对ITP诊断的“专家共识”。然而．这类“共识”或所谓“标准”仅初步拟定了ITP诊断的基本框架．并不能形成真正的具有“刚性”指导意义的“标准”。简言之，目前对ITP的诊断依然是“排除诊断法”，即需要排除引起血小板减少的非免疫因素及排除引起ITP的继发性原因(如SLE、抗磷脂抗体综合征、Evan综合征等)．而对于ITP诊断的实验室参数．对于ITP本身的诊断并不起决定性作用。因此．需要科学分析和理性判断。以下从3个方面对ITP的实验室检查的意义进行评价。

2．1外周血细胞形态学对ITP诊断的意义

    作为ITP实验室检查的血常规和血小板计数。外周血细胞形态学的几个特点对ITP的诊断可能有帮助．即在排除了EDTA介导的血小板”凝块”形成所致的假性血小扳减少及“血小扳卫星化”——指血小板实际数目不少．由于帖附到粒细胞或单核细胞上引起的血小板降低的“假象”后．出现血小板计数降低．而红细胞、白细胞的数目和形态正常．血小板的形态和大小正常，或血小板体积轻度大于正常，这类单纯的血小板计数减少与ITP的外周血表现一致，有助于ITP诊断。而不支持ITP诊断的外周血细胞改变包括：外周血出现巨大血小板，血小板直径与红细胞直径类似，多提示“克隆性血小板减少症”，如遗传性May／Hegglin异常、Bernard—Sofilier综合征(BSS)等。值得强调的是。在ITP患者中，由于对血小板破坏加速的“应激反应”，所生成的血小板体积可能增大，但是远远达不到“巨大血小板”的程度。因此，注意在下述情况下的血细胞形态改变与ITP的诊断不相符：①外周血以巨大血小板为主，直径与红细胞大小类似；②出现球形红细胞、卵圆形红细胞、泪滴样红细胞及有核红细胞；③白细胞数目增加或减少伴不成熟或异常自细胞。

2．2抗血小板抗体在ITP诊断中的意义

     抗血小板抗体测定对诊断ITP的意义基本上是负性的。在绝大多数国外临床单位并不推荐。事实上，国内绝大多数临床医院诊断ITP也并不借助抗血小板抗体分析。因血小板相关IgG(PAIgG)仅仅反映血浆IgG浓度以及血小板a颗粒膜蛋白内容物。来自国外多家实验室的结果显示，有关抗血小板抗体测定的商品化试剂检测抗血小板抗体的敏感性和特异性均较差。早在1997年Berchtold等报道了抗血小板自身抗体测定的国际性组间对照研究结果，即用相同的抗血小板抗体检测试剂，在不同的实验室对来自同一患者的分装样本进行检测分析，其获得的结果存在明显的组间差异，从而容易导致结果误判。以后，尽管有些实验室进一步细化和“革新”了血小板相关抗体的检测方法，其敏感性和特异性虽有所提高，但仍然无法将“原发免疫性血小板减少症”与“继发性免疫性血小板减少症”区分开来，因此抗血小板自身抗体的检测对于ITP的诊断意义显然有限。

2．3骨髓检查对ITP诊断的价值

     骨髓穿刺检查对诊断ITP意义的认识依然矛盾。一部分血液病学专家认为对于新发生的血小板减少的患者应常规进行骨髓穿刺涂片检查，而一些血液病学专家认为对于所有疑诊ITP的患者都进行骨髓检查是不合适的。作为与MDS的鉴别诊断，该部分作者认为，对于年龄>60岁而疑诊为ITP的患者，进行骨髓穿刺是必要的。鉴于国人的MDS发病平均年龄较国外为低，以及国内的医疗环境，笔者认为，对于初次即疑诊ITP的患者，常规的骨髓穿刺涂片检查仍然必需。

3 ITP的鉴别诊断

     作为ITP的鉴别诊断内容包括三大类疾病：
①假性血小板减少症(EDTA，血小板卫星化等)；
②引起血小板减少的常见原因(包括药物诱导的血小板减少症，妊娠，脾功能亢进，感染等)；
③引起血小板减少的不常见原因[包括先天性血小板减少症，如巨大血小板综合征(BSS)，肌球蛋白重链9相关性血小板减少症(MYH一9相关性或May／Hegglin异常)，骨髓增生异常综合征，亚急性或慢性DIC，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，获得性纯巨核细胞性再障等]。

以下仅简述与引起血小板减少的几种常见疾病的鉴别诊断要点。

3．1与药物相关性血小板减少症的鉴别
  
    药物相关性血小板减少症在起病早期难以与ITP区别开来，但仔细的病史询问非常重要：即近期是否使用某类药物，也包括某类食物、草药、甚至营养品等。对一些患者，使用非处方类药物的病史也同样重要。在国外，奎宁是药物相关性血小板减少症最常见的原因。而且，一些所谓的“滋补药液”或来源于黑市的“营养类补品”，常常含有足以引起血小板减少的奎宁浓度。诊断药物相关性血小板减少症主要根据：①药物接触史；②停药或停止可疑的复方制剂1周后观察血小板计数是否恢复。药物相关性抗血小板抗体对诊断无帮助，通常也很难检测出这类抗体。

3．2妊娠相关性血小板减少症

    约5％的妊娠妇女可出现轻度血小板减少，多见于妊娠后期，分娩后血小板计数可恢复正常，此种状态也称之为“妊娠血小板减少症”，其诊断要点包括：①通常无症状，血小板减少呈轻度；②既往无血小板减少的病史；③发生在妊娠后期；④与胎儿血小板减少无内在联系；⑤分娩后血小板计数自发性恢复正常。

3．3感染

    某些病毒或细菌感染可引起血小板减少，其机制在于这类感染引起“自身反应性”血小板抗体的生成，即机体生成的针对病毒或细菌抗原的抗体可与血小板膜蛋白成分出现“交叉反应”。这类“表位”通常为血小板膜糖蛋白Ill a。感染相关性血小板减少症占整个免疫性血小板减少症的7％(其中HIV感染占1％，丙肝2％，幽门螺杆菌1％，其他全身性感染包括急性播散性结核、流行性出血热、落基山斑疹热、埃利希病毒占2％，接种疫苗后引起的血小板减少占1％)。临床医生只要意识到上述因素可引起血小板减少，因此与ITP的鉴别并不困难。

3．4 脾功能亢进

   门脉高压和充血性脾肿大常可引起血小板减少。门脉高压最常见的原因是内源性肝病，其他因素包括脾门静脉血栓形成所致的肝外门脉高压(布-力Ⅱ综合征)以及慢性心肺疾病所致的体静脉高压。这类患者的血小板计数减少多为轻到中度，少有低于40×109／L者。实际上，患者总体的血小板数目是正常的，惟一的异常在于绝大部分血小板“滞留”在充血肿大的脾脏中，与原发性ITP的鉴别诊断相对容易。若患者同时并发严重的肝病，可出现中到重度血小板减少，可能与肝脏合成TPO的能力下降，进而影响血小板生成有关。值得强调的是，原发性ITP患者罕有脾肿大者。早在20世纪60年代，Doan等即对大宗ITP病例的脾脏进行了测量，其中271例ITP患者仅有7例有肋缘下可扪及的脾大，发生率仅为2．6％。这一比例与健康的大学新生体检时发现的脾大比例(2．9％)相似，说明在ITP患者，脾大基本上不存在。对血小板减少的患者，如果同时并发脾大，诊断原发性ITP应十分谨慎，此时更应扩大对脾大的鉴别诊断范围，包括：①是否存在其他自身免疫性疾病，如SI。E；②是否存在慢性淋巴细胞白血病；③是否为Coomb试验阳性的Evans综合征；④是否为脾功能亢进等。因此，对原发性ITP的“诊断共识”中的脾脏大小的“界定”，应该比较刚性的规定为；“脾脏不大”，从而避免误导和鉴别诊断的混淆。

4难治性ITP药物治疗新选择——血小板生成素

     受体激动剂(TRAs)的应用既往对于ITP的治疗主要基于减少抗体介导的血小板破坏，因此治疗上多选择非特异性免疫抑制剂如泼尼松，或靶向血小板破坏的“场所”，如脾切除。新近的证据提示ITP患者也存在巨核细胞生成和成熟障碍。已知巨核细胞造血和血小板生成受血小板生成素(TP0)及其受体(c—MPL)相互作用所驱动的“信号”所调节，故TPO对促进血小板生成有重要作用。由于重组的人全长TP0存在抗内源性TPO抗体生成的“风险”，研究者进而寻找和设计既能激动TPO受体，但结构上却与天然TPO序列不同源的多肽化合物——即所谓“TPO多肽模拟物”。2007年，这类模拟物被报道可使慢性ITP患者及健康志愿者的血小板计数明显增高，并呈剂量依赖性。在经过广泛临床研究的基础上，目前美国FDA已批准二种TRAs用于ITP的临床治疗，其适应证包括对“一线治疗”方案无效的ITP——即“二线治疗”选择，或限于脾切除后仍需要治疗的ITP患者。在这二种“TRAs”，一种为Romiplostim(罗米司亭)，系一种皮下注射剂，用法为1～10肛g•kg_1•w～。在2个平行的、设安慰剂对照、双盲随机的Ⅲ期试验中，63例脾切除后的ITP及62例非脾切除ITP患者接受Romiplostim处理，用药持续6个月，治疗有效的判定终点为：血小板计数≥50×109／L，并持续至少6～8周。结果显示非脾切组有效率为61％，脾切组为38％，而安慰剂组仅2．38％。从而证明了该药对ITP良好的治疗反应。另一种TRAs为Eltrombopag(艾曲波帕)，系一种口服制剂(25～75 mg／d)。在一个持续6周给药的随机双盲Ⅲ期临床试验，该药升高血小板的有效率达59％(在第6周血小板计数≥50×109／L)；而安慰剂组仅16％。显示出与Romiplostim相似的治疗效果。有关TRAs的安全性，已证明使用该类药物的患者大多耐受性好，少数患者在接受药物初始治疗1年内，可出现骨髓网硬蛋白增多。但这种改变呈可逆性。是否TRAs存在“TRAs诱导的骨髓纤维化”可能，仍需作长期的观察和评估才能结论。总之，根据ITP存在“血小板生成受损”而衍生的TRAs系列药物，已经跨越传统的基于“抗体介导的血小板清除”的治疗模式，对于难治性ITP的处理提供了新的可供选择的策略。然而，对ITP治疗更特异的靶向药物筛选——即立足于针对克隆性自体抗体及对外来抗原表位的鉴定而衍生的更精确合理的靶向干预，其道路依然漫长。