我们如何治疗成人原发性免疫血小板减少症

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我们如何治疗成人原发性免疫血小板减少症

原文链接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9850343/

Xin-guang Liu, Yu Hou, and Ming Hou

J Hematol Oncol. 2023; 16: 4.

Published online 2023 Jan 19. doi: 10.1186/s13045-023-01401-z

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摘要

原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种免疫介导的出血性疾病，其特点是血小板数量减少和出血风险增加。多种体液和细胞免疫异常导致 ITP 中血小板破坏加速和血小板生成受抑制。临床诊断仍需排除血小板减少症的其他病因。除活动性出血、严重的血小板减少症或需要进行侵入性手术的患者外，其他患者无需治疗。皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白和抗 RhD 免疫球蛋白是成人新确诊的 ITP 的经典初始治疗方法，但这些药物通常无法诱导大多数患者产生长期应答。对初始治疗失败的患者进行的后续治疗包括血小板生成药物、利妥昔单抗、福坦替尼、脾切除术和几种较老的免疫抑制剂。其他潜在的治疗药物，如布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和新生儿 Fc 受体抑制剂，目前正在临床评估中。优化的治疗策略应旨在将血小板计数提高到安全水平，同时将毒性降至最低，并改善患者与健康相关的生活质量。在这篇综述中，我们探讨了成人 ITP 诊断和管理的概念，并全面概述了目前在常规和特殊情况下的治疗策略。

关键词：原发性免疫性血小板减少症 血小板 诊断 治疗

简介

原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其特征是在无其他病因的情况下出现孤立性的血小板减少（血小板计数< 100 × 109/L）。该病的发病率约为每年每 10 万名成人中 2-10 例，患病率为每 10 万名成人中 9-20 例 [1-3]。与同年龄组的男性相比，该病在育龄期女性中更为常见，发病率通常在 60 岁以后的成年人中达到高峰，男女发病率相同。许多患者表现为无症状或仅有轻度黏膜出血，但有 5-6% 的患者会出现严重出血[4]。一项基于人群的研究显示，与普通人群相比，成年 ITP 患者因出血、感染和心血管事件导致的死亡率增加了 1.3-2.2 倍 [5]。虽然报告的血栓形成发生率并不一致，但大多数研究表明，ITP 患者发生血栓栓塞的风险略有增加 [6-9]。此外，也有报道称，发现ITP 成年患者的健康相关生活质量（HRQoL）受损，包括疲劳[10]。

ITP 国际工作组（IWG）和美国血液学会（ASH）均于 2019 年更新了其 ITP 诊断和管理指南[11, 12]。这些具有里程碑意义的文件提出了一系列优化 ITP 管理的原则，并概述了未来的几个研究方向。在过去几年中，人们对 ITP 发病机制的认识取得了许多进展[13]，这促进了针对各种潜在机制的新型药物的开发。事实上，在使用新型药物或现有药物的新组合优化治疗方面已经取得了巨大进展。本综述总结了目前成人 ITP 的治疗策略，并讨论了这些策略在一般和特殊情况下的适用性。

ITP 的发病机制

ITP 患者外周血血小板数量减少的原因是血小板清除加速和生成减少。对血小板自身抗原免疫耐受的丧失是 ITP 病理生理学的上游关键阶段，它会导致血小板自身抗原的异常识别，继而激活 T 细胞和 B 细胞 [14]。自身抗体介导的血小板破坏是 ITP 中血小板破坏的典型机制。被抗糖蛋白（GP）自身抗体包裹的血小板通过网状内皮系统中的 Fcγ 受体（FcγRs）被巨噬细胞过早破坏 [15，16]。自身抗体还可通过诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和血小板凋亡加速血小板破坏[17-20]。血小板自身抗体的产生涉及巨噬细胞/树突状细胞（DC）、T 细胞和 B 细胞之间复杂的相互作用。树突状细胞的缺陷，如表面 CD86 表达升高、吲哚胺-2,3-二氧化酶（IDO）水平降低和浆细胞型树突状细胞数量减少，导致 ITP 中自身反应性 T 细胞的刺激增强和调节性 T 细胞（Tregs）的诱导受损 [21-24]。巨噬细胞可处理吞噬的血小板并向 T 辅助细胞（Th）递呈提供自身抗原，Th 辅助细胞决定 B 细胞增殖为分泌自身抗体的浆细胞，从而构成一个持续的自身抗原反馈环路 [25，26]。在活动性 ITP 患者中观察到巨噬细胞上抑制性 FcγR 表达减少、M1 型巨噬细胞极化增强、炎性 CD16+ 单核细胞数量增加，这与调理血小板的吞噬作用增强和自身反应性T细胞致敏有关 [15、27、28]。此外，一项研究表明，ITP 患者脾脏巨噬细胞的 CD86 和人类白细胞抗原 (HLA)-DR 水平升高，但 FcγR 平衡并未改变[16]。CD4+ T 细胞为 B 细胞活化和发育成浆细胞提供关键的次级信号。CD4+ T 细胞反应失调，包括被广泛接受的向促炎 Th1、Th17 和 Th22 系过度极化的理论[29-31]、对活化诱导细胞死亡（AICD）的抵抗[32]以及 GP 特异性 T 细胞的寡克隆扩增，都与 ITP 的发生有关[33]。ITP患者外周、脾脏和骨髓中的滤泡Th（TFH）细胞数量也会增加，这表明它们的B细胞辅助活性被上调[34, 35]。相比之下，ITP 患者的循环和脾脏中的T细胞数量减少，功能受损，这在很大程度上导致了 ITP 的持续存在 [36-39]。除巨噬细胞、树突状细胞和 T 细胞外，B 细胞亚群的异常，如调节性 B 细胞（Bregs）缺陷、记忆性 B 细胞扩增和长寿命浆细胞，也在 ITP 自身抗体的产生中起着至关重要的作用 [40-43]。

约 20-40% 的 ITP 患者检测不到抗 GP 自身抗体，这表明血小板破坏有其他机制。许多研究表明，ITP 患者外周血或脾脏中的 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）可直接裂解血小板或通过颗粒酶 B 和穿孔素诱导血小板凋亡 [44-47]，尽管 CD8+ T 细胞识别的目标血小板 MHC I 类肽尚未确定。通过肝脏中的肝细胞 Ashwell-Morell 受体吞噬去唾液酸化介导的血小板是 ITP 中不依赖 FcγR 的血小板清除的另一种机制 [48，49]。CTLs 和抗 GP 自身抗体可诱导血小板表面多糖的去唾液酸化，导致血小板过早清除 [49，50]。最近的研究提出了一种改进的模型，即去唾液酸化的血小板主要由肝脏Kupffer细胞通过巨噬细胞半乳糖凝集素（MGL）或Kupffer细胞受体（KCR，又称 C 型凝集素结构域家族 4，CLEC4F）与血小板上的 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）、半乳糖和岩藻糖相互作用而清除[51, 52]。在 ITP 中，去唾液酸化的血小板被清除的确切机制仍有待进一步研究。

血小板周转研究显示，大多数 ITP 患者的血小板生成减少或正常，网织血小板绝对计数减少 [53-55]，这表明骨髓中血小板生成相对不足。抗 GP 自身抗体与巨核细胞结合后，可干扰巨核细胞的分化、成熟和凋亡 [56-58]。骨髓中的血小板自身反应性 CTLs 还可通过下调 Fas 和上调 Bcl-xl 影响巨核细胞凋亡 [47，59]。研究发现，由于 VLA-4 和 CX3CR1 表达增加，ITP 患者骨髓中 CTLs 的募集率升高 [60]。此外，间充质干细胞和内皮祖细胞的缺陷[61-63]、T 细胞和 B 细胞亚群的失调[40, 64]以及血小板生成素水平相对不足所显示的骨髓微环境异常都与 ITP 患者的血小板生成减少有关[65]。图 1 总结了 ITP 的假设病理生理学。值得注意的是，由于疾病的异质性，上述病理机制可能在不同患者身上发挥不同的作用。确定哪种机制在每个病例中占主导地位对于实施以发病机制为导向的个体化治疗至关重要。

图 1

ITP 的病理生理学。ITP 中的血小板减少症是血小板破坏增加和生成受抑制的结果。血小板自身抗原被 DCs 异常识别、处理和呈现，然后 CD4+ T 辅助细胞被激活，形成促炎症特征，这决定了 B 细胞分化为分泌自身抗体的浆细胞。自身抗体不仅通过 Fcγ 受体（FcγRs）介导巨噬细胞对血小板的吞噬，还通过肝细胞 Ashwell-Morell 受体（AMRs）诱导血小板去唾液酸化并随后清除。脾巨噬细胞的主要组织相容性复合体（MHC）-II 和 CD86 表达增加，也可向 Th 细胞呈递自身抗原。CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）可直接裂解血小板或诱导血小板凋亡。此外，自身抗体和 CTLs 还会干扰巨核细胞的成熟和凋亡，导致 ITP 中血小板生成减少。AMR Ashwell-Morell 受体、FcγR Fcγ 受体、M1/M2 M1/M2 巨噬细胞极化、CDC 补体依赖性细胞毒性、AICD 激活诱导的细胞死亡、DC 树突状细胞、IDO 吲哚胺-2,3-二氧化酶、 Tfh 滤泡 T 辅助细胞，Th T 辅助细胞，Treg 调节性 T 细胞，Breg 调节性 B 细胞，Bmem 记忆性 B 细胞，MHC-II 主要组织相容性复合体-II，↓ 表示减少或下调，↑ 表示增加或上调

ITP 的诊断和预后

由于缺乏 "金标准 "诊断测试，ITP 仍是一种排除性诊断。病史采集、体格检查、全血细胞计数和外周血涂片评估是疑似患者的基本检查方法。脾肿大和体征（如发热、体重减轻或淋巴结病）并不常见，如果出现，应进一步检查以排除其他潜在疾病。最新的国际共识报告[11]还建议将网织红细胞计数、定量免疫球蛋白（Ig）水平、血型和 HCV/HBV/HIV 血清学筛查等其他几项检查作为基本评估。因此，通过仔细询问病史和体格检查，以及复查外周血涂片和对大多数患者进行最低限度的进一步检测，即可确诊为 ITP。然而，应用这一诊断标准会导致一小部分疑似 ITP 患者被误诊。根据几项基于人群的研究，骨髓增生异常综合征（MDS）和继发性 ITP，如系统性自身免疫性疾病、恶性肿瘤、原发性免疫缺陷或药物暴露引起的血小板减少症，约占误诊的 20%[3，66，67]。为尽量降低误诊率，中国 ITP 指南还建议将骨髓检查和抗核抗体（ANA）、抗磷脂抗体（APLA）、抗甲状腺抗体、甲状腺功能和凝血指标（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平和 D-二聚体）检测作为基本评估[68, 69]。骨髓检查包括抽吸涂片、活检、流式细胞术和细胞遗传学分析。与西方国家相比，中国再生障碍性贫血（AA）的发病率较高，MDS 的平均发病年龄较低，这些差异可能反映了中国备选诊断的比例较高[70-72]。因此，骨髓检查有助于降低误诊率，缩短诊断时间。中国 ITP 指南还列出了专门的实验室检测方法，包括通过单克隆抗体特异性固定血小板抗原（MAIPA）[73] 或流式细胞免疫ead 阵列检测抗 GP 自身抗体、血清促血小板生成素水平、幽门螺旋杆菌感染、直接抗球蛋白试验（DAT）以及细小病毒、Epstein-Barr 病毒和巨细胞病毒脱氧核糖核酸（DNA）定量。这些检测并不需要作为 ITP 诊断的常规方法；但在某些有特殊症状、体征和实验室检查结果的病例中，有针对性的检测可能会有所帮助。抗 GP 自身抗体检测对 ITP 诊断的特异性很高，但敏感性相对较低。抗 GP 自身抗体的存在有助于确诊免疫性血小板减少症，但不能区分原发性和继发性 ITP [74，75]。ITP患者血清TPO水平正常或轻微升高，而AA或低增殖性MDS患者血清TPO水平明显升高[65, 76]，因此对ITP的鉴别诊断有潜在价值。对于有消化不良症状的患者，尤其是幽门螺旋杆菌感染高发地区的患者，可使用尿素呼气试验或粪便抗原试验检测幽门螺旋杆菌感染。DAT 适用于有溶血临床或实验室证据的 ITP 患者。由于新一代基因测序的成本大幅降低，全外显子组测序（WES）、全基因组测序或靶向基因测序等基因组检测方法可为多发性难治性患者或为排除 MDS、骨髓衰竭综合征和遗传性血小板减少症而进行脾切除术的病例提供有价值的信息[77, 78]。表 11 总结了鉴别诊断 ITP 的实验室检查。

表 1

ITP 的鉴别诊断及排除血小板减少症其他病因的检查建议

备选诊断	临床特征	实验室检查
假性血小板减少症	无血小板减少相关症状（体外现象）	EDTA 依赖性凝集素导致血涂片上血小板凝集
急慢性感染(HBV/HCV/HIV/EBV/CMV/B19/Zika/H. pylori)	高危人群 病史、提示性症状或体征	病毒感染的血清学和 PCR 检测 幽门螺杆菌尿素呼气试验
药物诱发（肝素、奎宁、抗生素、非甾体抗炎药等）	药物暴露史	药物依赖性抗体检测
疫苗相关	近期疫苗接种史（< 6 周）	–
结缔组织疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征等）	发热、皮疹、关节痛、口腔溃疡、脱发、流产和血栓栓塞症	目标血清学检测（ANAs、抗dsDNA 抗体、抗CCP 抗体、APLAs 等）
淋巴增生性疾病（CLL、霍奇金淋巴瘤等）	发热、体重减轻、盗汗、淋巴结病、脾肿大	淋巴结活检、骨髓检查、成像检查
免疫缺陷综合征（常见变异性免疫缺陷症）	年轻人、反复感染、结肠炎、淋巴结病	Ig 水平、淋巴细胞 ph 值、基因检测
埃文斯综合征	溶血和血小板减少	库姆斯试验
骨髓恶性肿瘤（MDS、白血病等）	提示性症状或体征（发热、脾肿大、出血等）	血涂片、骨髓检查
再生障碍性贫血	全血细胞减少	血涂片、骨髓检查
血栓性微血管病（血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合征）	溶血、神经症状、发烧、肾损伤	血涂片（裂细胞）、血红蛋白、LDH、ADAMTS13 水平
弥散性血管内凝血	诱发事件、重症患者，多器官受损	凝血试验、血涂片
遗传性或先天性疾病（Wiskott-Aldrich 综合征、Bernard-Soulier 综合征、MYH9 相关疾病、IIb 型 vWD 等）	早发性血小板减少症、家族史、先天异常（耳聋、白内障、发育迟缓）	血涂片、基因检测

EDTA 乙二胺四乙酸、NSAID 非甾体抗炎药、SLE 系统性红斑狼疮、ANA 抗核抗体、APLA 抗磷脂抗体、CLL 慢性淋巴细胞白血病、MDS 骨髓增生异常综合征、AA 再生障碍性贫血、LDH 乳酸脱氢酶、DIC 弥散性血管内凝血病 ph 表型

需要强调的是，对治疗的应答，尤其是对静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的应答，对确诊 ITP 具有重要价值。作为一种免疫介导的疾病，很大一部分 ITP 患者会反复发作，病程往往较长，或最终被诊断为继发于结缔组织疾病（如系统性红斑狼疮）的血小板减少症。因此，在病程中重新评估诊断至关重要，尤其是对治疗应答不佳的患者以及出现新症状、体征和新实验室结果的病例。

根据病程，ITP 可分为新诊断期（< 3 个月）、持续期（3-12 个月）和慢性期（> 12 个月）。与儿童相比，成年患者更容易发展为慢性病。此外，诊断时较高的血小板计数以及 ANAs 和抗甲状腺抗体的存在可作为疾病慢性化的预测因素 [79-81]。重症 ITP 指的是患者出现临床相关性出血，出血量大到必须进行疾病定向治疗，或出现新的出血症状，需要额外干预或增加药物剂量 [69，82]。由于脾切除率的下降，IWG 不再使用 "难治性 "一词[11]。然而，"难治性 ITP "这一描述通常只用于多线治疗失败的患者，尤其是血小板生成类药物和利妥昔单抗或脾切除术失败的患者 [67、69、83]。

ITP患者的出血严重程度可通过行之有效的ITP特异性出血评估工具（ITP-BAT）进行分级，因为它是治疗启动和反映评估的基本决定因素之一[84]。识别严重出血高风险患者有助于及时开始治疗，防止致命性出血，即使是血小板计数较高的患者也不例外，但这仍然是一个巨大的挑战。高龄、低血小板计数、合并症以及同时服用抗凝剂或抗血小板药物会增加出血风险[85-87]。来自 CARMEN-France 登记处的数据显示，抗凝剂暴露是年龄≥ 80 岁的高龄 ITP 患者严重出血的主要风险因素，因此需要对其进行更密切的监测[88]。病程也会影响出血表现，新确诊患者的出血相关事件发生率明显高于慢性患者[89]。颅内出血（ICH）发生率为成人 ITP 患者的 1.5-1.8%[86]。这部分患者通常表现为更严重的血小板减少和出血症状，如血尿和内脏出血，通常有头部外伤史。中国一项全国性多中心研究报告显示，成人 ITP 患者 ICH 死亡率为 33.8%，死亡风险因素包括脑实质内出血、血小板计数≤10 × 109/L、严重感染、严重先兆出血事件和Glasgow昏迷量表[90]。实际上，在血小板计数< 30 × 109/L的ITP患者中，近50%的患者会出现脑隐匿性微小出血（CMBs），其发生与较低的萌芽期血小板计数、较长的病程和较高的器官出血评分有关[91]。血小板功能和血小板微粒也会影响 ITP 的出血严重程度 [92-94]，但它们的确切作用仍有待评估。

ITP 的治疗

ITP 治疗的主要目标是防止出血，并将血小板计数维持在安全水平以上，以尽量减少出血倾向。值得注意的是，血小板计数的安全下限因患者而异，与个体化的出血风险有关。最新的 ASH 指南建议，如果血小板计数小于 30 × 109/L，则应开始针对特定疾病的治疗[12]，但这一建议是在效果证据确定性很低的基础上提出的。在血小板计数大于 10 × 109/L 的 ITP 患者中，血小板计数与出血事件之间的相关性很低。即使是非常年长的患者也是如此，而且他们的出血严重程度与抗凝剂暴露密切相关[88]。在开始治疗的临床决策过程中，出血发作比血小板计数更具影响力。患者的期望和偏好、治疗的成本和可用性以及影响出血风险的因素，如年龄、合并症、并发症、生活方式和职业，也应纳入考虑范围。此外，在制定治疗计划时，还需考虑 HRQoL 这一重要因素。值得注意的是，治疗 ITP 的药物（如皮质类固醇和免疫抑制剂）有时可能会对患者的健康状况产生不利影响，导致患者整体生活质量低下，甚至比疾病本身还要糟糕。因此，优化的治疗策略应在改善血小板恢复的同时将毒性降至最低，并提高患者的生活质量，而且应始终针对患者和疾病的不同阶段量身定制。

根据最新的国际共识报告，ITP 的治疗方案可大致分为初始/紧急治疗、后续治疗和多次治疗失败患者的治疗方案[11]。图 2 总结了诊断和治疗程序。新的治疗药物和新出现的证据促进了 ITP 治疗模式从免疫抑制逐渐转变，尤其是对顽固性和慢性患者。

                               
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图 2

成人 ITP 诊断和治疗概述。CBC 全血细胞计数、Plt 血小板计数、IVIg 静脉注射免疫球蛋白、HD-DXM 大剂量地塞米松、ANAs 抗核抗体、APLAs 抗磷脂抗体、TPO 促血小板生成素、CT 计算机断层扫描、MDS 骨髓增生异常综合征、vWD 血管性血友病

初始治疗

对于没有相对禁忌症的 ITP 患者，皮质类固醇仍是初始治疗的基础。大剂量地塞米松冲击（HD-DXM，40 mg/d，4 天，最多 3 个周期）或泼尼松（1 mg/kg体重/d，2 周，不超过 80 mg/d，逐渐减量，6-8 周停药）是最常用的治疗方案，初始应答率为 60-80%。约 20-40% 的患者在停用皮质类固醇后仍能保持应答[95, 96]。由于皮质类固醇会产生不良反应，因此不建议延长皮质类固醇的疗程。尽管有零星研究报告称，HD-DXM 比泼尼松能诱导更高的持续应答率（SRR）[97, 98]，但大多数随机临床试验（RCTs）和一项精心进行的荟萃分析并未发现 HD-DXM 和泼尼松在 6 个月或更长时间内的 SRR 有任何差异[99, 100]。值得注意的是，与泼尼松相比，HD-DXM 可以诱导更快的应答，而且似乎具有更好的安全性（类固醇相关合并症的发生率较低）[99]；然而，由于该研究中长期使用泼尼松（≥ 8 周），因此在解释安全性数据时需要谨慎。不过，HD-DXM 可能会导致高龄患者和有精神病史的患者出现神经精神并发症[101]，因此应避免使用。在这种情况下，更倾向于缩短泼尼松的用药时间（如 4 周）并加快减药速度。

IVIg 是另一种常用的初始疗法，可迅速提高 80% 以上新确诊 ITP 患者的血小板计数；但该疗法相对昂贵，且应答通常是短暂的 [102]。一项单臂观察性研究表明，出血严重程度而非血小板计数可作为 IVIg 治疗的相关指标[103]，但需要更多数据来验证这一发现。IVIg的给药剂量通常为1g/kg体重/d，持续1-2天，或0.4g/kg体重/d，持续5天，疗效相似[11, 102]。一项前瞻性病例对照研究显示，低剂量（0.2 或 0.3 g/kg体重/d）IVIg 的应答率和起效时间与常规剂量（0.4 g/kg体重/d）相当[104]，这表明通过降低 IVIg 剂量治疗 ITP 患者可能更具成本效益。值得注意的是，IVIg 是一种血液制品，有时供不应求，因此应节约使用。是否开始使用 IVIg 主要取决于出血的严重程度，而不是血小板计数。此外，肾功能受损的患者和血栓风险增加的病例应慎用 IVIg。抗 GPIb/IX 自身抗体的存在可能是对 IVIg 应答不佳的一个预测因素[105]，但这一发现在多个报告中并不一致，仍有待证实[74, 106]。

有人提出，对于脾脏完整的 Rh 阳性患者，静脉注射抗 RhD Ig 可替代 IVIg。抗 RhD 包被红细胞可使巨噬细胞 FcγR 饱和，抑制自身抗体介导的血小板破坏。单次输注 50 μg/kg体重剂量的抗 RhD Ig 可使新诊断的 ITP 患者总体应答率达到 65%，中位应答持续时间为 3-4 周[107]。抗 RhD Ig 治疗的主要问题是发生罕见但危及生命的严重血管内溶血，并伴有急性肾衰竭和弥散性血管内凝血（DIC）。由于抗 RhD Ig 在许多国家无法买到，因此并未得到广泛应用。

皮质类固醇、IVIg 或抗 RhD Ig 都无法改变 ITP 的自然病程，阻止其慢性演变。因此，改善初始应答和维持持续应答仍然是一个巨大的挑战。在这种情况下，加强初始治疗效果的早期联合策略应运而生。两项大型 RCT 研究了对治疗无效的 ITP 患者先期使用 HD-DXM 加利妥昔单抗的情况。结果显示，在HD-DXM基础上加用利妥昔单抗并没有提高早期应答率，但在6个月和12个月时显著提高了SRR。然而，扩展随访显示，加入利妥昔单抗 1 年后，总体应答并无改善[108, 109]。一项荟萃分析也显示，联合治疗在 1 年内的 SRR 有类似的改善，但随着时间的推移在复发率方面没有优势[110]。考虑到增加的毒性和费用，根据目前的指南，新诊断的 ITP 患者并不推荐在皮质类固醇治疗的基础上加用利妥昔单抗。

与主要通过减少血小板破坏发挥作用的传统治疗方法不同，通过刺激血小板生成发挥作用的血小板生成类药物大大改变了对 ITP 的治疗。由于其非免疫抑制特性，在现实世界中，新诊断的 ITP 患者通常会在标签外使用血小板生成类药物。几项单臂研究报告称，HD-DXM 联合艾曲泊帕在新诊断的治疗无效的 ITP 患者中 6 个月时具有良好的 SRR（56.5%-75%）和耐受性[111, 112]。此外，还有人提出了使用艾曲泊帕或罗普司亭、小剂量利妥昔单抗和 HD-DXM 联合治疗的强化策略，并在小型试验研究中进行了测试[113, 114]；然而，三药联合治疗对无复发生存期的改善仍有待验证。最近，我们在一项大型前瞻性 RCT 研究中发现，与 HD-DXM 单药治疗相比，HD-DXM 加上重组人血小板生成素（rhTPO）的有限疗程在第 14 天和第 6 个月的应答率更高，此后的无治疗缓解率也略高于 HD-DXM 单药治疗[115]。目前正在进行的几项 RCT 研究仍在评估前期使用促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）与皮质类固醇联合治疗的疗效和安全性。

其他已在 RCT 中进行过试验的治疗 ITP 初期的联合方案包括霉酚酸酯 (MMF) 加皮质类固醇、全反式维甲酸 (ATRA) 加 HD-DXM，以及奥司他韦加 HD-DXM。开放标签 FLIGHT 试验显示，与皮质类固醇单药治疗相比，MMF（最高剂量为 1 g，每日两次）联合皮质类固醇治疗的完全应答率（CR）明显更高（91.5% 对 63.9%），治疗失败率（22% 对 44%）也更低。两组患者在出血、抢救治疗和严重不良事件方面没有差异。但 MMF 对患者的 HRQoL 有明显的不利影响[116]。ATRA 是维生素 A 的一种活性衍生物，具有多种免疫调节活性。Huang 等在一项 II 期 RCT 中观察到，在新诊断的 ITP 患者中，ATRA（10 mg，每天两次，共 12 周）加 HD-DXM 在 6 个月时诱导的 SRR 明显高于 HD-DXM 单药治疗（68% 对 41%），而且这种新型联合治疗并未增加严重不良事件的发生[117]。随着人们认识到去唾液酸化介导的血小板清除在 ITP 发病机制中的作用，一种广泛使用的抗流感唾液酸酶抑制剂奥司他韦被发现具有改善血小板减少的潜力 [118]。与此类似，我们进行了一项多中心 RCT 研究，以评估奥司他韦（75 mg，每天两次，共 10 天）与 HD-DXM 联合治疗与单独使用 HD-DXM 作为 ITP 初始治疗的对比。令人鼓舞的是，联合治疗组患者的初始应答率（86% 对 66%）和 6 个月的 SRR（53% 对 30%）均高于 HD-DXM 单药治疗组；然而，应答的优势逐渐丧失，1 年后两组患者的 SRR 没有统计学意义[119]。由于 ATRA 和奥司他韦的广泛可用性和可负担性，因此有必要在后期 RCT 中对这些初始联合疗法进行进一步评估。

紧急治疗

对于有生命危险的出血患者或需要进行急诊手术的患者，通常需要联合治疗以迅速增加血小板数量。迄今为止，仍缺乏比较 ITP 紧急治疗的大型 RCT，大多数建议仍基于观察性研究或专家意见。IWG 建议在进行一般支持性护理的同时使用 IVIg、静脉注射皮质类固醇和血小板输注。TPO-RAs也可以以相对更积极的剂量同时使用，以提高应答率并减少早期复发[11]，尤其是在紧急出血情况下的难治性ITP患者[120]。长春花生物碱类药物也可考虑使用，但应注意外周神经病变的风险。其他不针对 ITP 发病机制的药物，如抗纤维蛋白溶解剂、重组活化因子 VII 和口服避孕药（适用于月经过多的女性患者），在某些情况下也有助于阻止活动性出血。

后续治疗

尽管新确诊的 ITP 患者对初始治疗的应答率相对较高，但他们中的绝大多数都会复发，约 60-70% 的患者会发展为持续性或慢性 ITP [121]。初始治疗失败患者的后续治疗可分为内科治疗和外科治疗，治疗选择主要取决于资源可用性、所需的起效时间、副作用以及患者或医生的偏好。这是因为缺乏直接比较这些后续治疗方案的研究性临床试验，也缺乏指导治疗决策的生物标志物。证据确凿的后续治疗方案包括血小板生产类药物、利妥昔单抗和福坦替尼。我们鼓励符合条件的患者参加精心设计的临床试验。在选择后续疗法时，应告知患者不同方案的疗效和局限性，并鼓励患者参与治疗决策。

血小板生成类药物

TPO-RAs极大地改变了ITP的治疗模式，使疾病治疗中避免使用免疫抑制剂成为可能。美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）已批准 3 种 TPO-RAs 用于治疗顽固性或慢性 ITP：艾曲泊帕、罗普司亭和阿伐曲泊帕。此外，在中国，rhTPO 和 海曲泊帕也被许可作为治疗 ITP 的二线疗法。据报道，在对既往接受过治疗的慢性患者进行的研究中，上述造血药物的总体应答率在 70% 至 90% 之间，其中 50% 至 60% 的患者可在延长治疗时间后保持应答[122]。一些研究表明，基线 TPO 水平显著升高的患者比 TPO 水平相对正常的患者应答更差 [123，124]，而 TPO 的临界值仍有待阐明。一项包括 13 项 RCT 的系统综述显示，与安慰剂相比，艾曲泊帕和罗普司亭的治疗应答率（风险比 [RR] = 2.77）和持久应答应率（RR = 7.52）明显较高，出血事件发生率较低（RR = 0.8），需要抢救治疗的患者比例较低（RR = 0.5）[125]。最近一项包括更多 RCT 的荟萃分析也显示，与安慰剂相比，TPO-RAs 的治疗失败率（RR = 0.42）和全因死亡率（RR = 0.21）明显降低，而且 TPO-RAs 不会增加不良事件的发生[122]。Mei等人最近的一项RCT研究表明，与艾曲泊帕（25 mg/天，2周）相比，rhTPO（300 U/kg/天，2周）可诱导持续性ITP患者在15天内产生更快的应答和更高的初始应答率；但观察期太短，无法得出进一步结论[126]。除这项研究外，还没有任何一项研究对比了造血药物的疗效和安全性。一项网络荟萃分析比较了艾曲泊帕、罗普司亭和 rhTPO 加利妥昔单抗治疗顽固性 ITP，结果显示罗普司亭和艾曲泊帕在血小板应答和治疗安全性方面优于 rhTPO 加利妥昔单抗[127]，但由于纳入研究的异质性，在解释结论时应注意。

艾曲泊帕（Eltrombopag）、阿伐曲泊帕（avatrombopag）和海曲泊帕（hetrombopag）均为小分子非肽类 TPO-RAs，对持续或慢性患者的疗效相似，约为 70-80%。艾曲泊帕一般以 50 mg/d（东亚裔患者为 25 mg/d）的剂量开始口服，剂量滴定在 12.5 至 75 mg/d之间，以保持目标血小板计数为 50-200 × 109/L。同样，海曲泊帕通常以 2.5 mg/d的剂量开始，并在 2.5 至 7.5 mg/d之间进行调整，以维持目标血小板计数。在治疗 ITP 时，阿伐曲泊帕的初始剂量为 20 mg/d，最大剂量可调整为 40 mg/d [128]。艾曲泊帕（eltrombopag）和海曲泊帕（hetrombopag）由于具有金属离子螯合能力，因此会与食物发生相互作用。相比之下，阿伐曲泊帕不存在食物与药物的相互作用，而且食物吸收效果更好。

罗普司亭是一种多肽，有 4 个 TPO 受体结合位点，与 IgG1-Fc 成分相连。该药皮下注射，起始剂量为 1 μg/kg体重/w，最大剂量可增至 10 μg/kg体重/w，以达到血小板计数目标。3 μg/kg体重/w的积极起始剂量也是可以接受的，因为大多数患者需要剂量≥ 3 μg/kg体重/w才能产生应答[129]。其皮下注射剂量为 300 U/kg体重/d，持续 2 周，皮质类固醇耐药或复发 ITP 患者的应答率为 60-70%[130]。用 rhTPO 维持治疗可使 85% 的 ITP 患者在 3 个月的随访中保持缓解[131]。选择这些造血药物主要取决于药物的可获得性、患者偏好的给药形式和预期的依从性。此外，一种造血药物治疗失败并不排除使用另一种药物的可能性，因为有越来越多的证据支持因治疗失败而更换 TPO-RA 药物，这可诱导多达 50-75% 的患者出现血小板应答[132-134]。

尽管 TPO-RA 并不被视为治愈性药物，但出乎意料的是，约有 10-50% 的患者在长期暴露于 TPO-RA 后能够逐渐减量并最终停止治疗而不复发 [135-137]。尽管如此，我们仍然缺乏TPO-RA 停药后长期应答的预测因素，但对于 CR 稳定的患者，可以优先尝试逐步减量治疗 [137]。根据 RAND/UCLA 改良Delphi法达成的专家共识，血小板计数正常或高于正常、无大出血史、过去 6 个月内无需加强治疗的患者可减量 TPO-RA；同时，ITP 和 TPO-RA 服用持续时间以及治疗后的应答时间（TTR）并不影响 TPO-RA 减量的决定[138]。至于如何减量 TPO-RA，第一种方法是定期减少剂量至最小可用剂量，但保持剂量之间的时间间隔。艾曲泊帕（Eltrombopag）、阿伐曲泊帕（avatrombopag）和海曲泊帕（hetrombopag）也可以通过维持剂量但定期延长剂量间隔时间来减量。我们在减量口服 TPO-RAs 方面的轶事经验是，对于起始剂量较低的患者，应优先延长间隔时间，而对于起始剂量中位数/较高的患者，则应优先减少剂量。

血小板生成类药物的耐受性一般都很好。血栓风险仍是一个主要问题，尽管在许多研究性试验中并未报告血栓风险升高[139]。非对照观察性研究确实表明，TPO-RA 治疗患者的血栓事件发生率增加了 2-3 倍 [140]；因此，需要格外注意，尤其是血栓栓塞事件高风险患者。在长期暴露于 TPO-RA 的患者中，有不到 10%的患者可能会出现骨髓网织红细胞沉积中度增加的情况，这种情况在停药后是可逆的。由于艾曲泊帕（eltrombopag）或海曲泊帕（hetrombopag）可能会引起肝脏毒性，因此应定期监测患者的肝功能。这些药物的其他常见副作用包括头痛、关节痛、肌痛和头晕，通常无需额外治疗。

利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对 CD20 表达 B 细胞的嵌合单克隆抗体。近 20 年来，它一直被用作治疗 ITP 的标签外疗法。在接受每周 4 次、每次 375 mg/m2利妥昔单抗标准剂量治疗的患者中，短期应答率为 60% 至 70%，通常在 4-8 周内获得应答[141]。在 ITP 患者中探索了利妥昔单抗的其他给药方案，如每周 100 mg，连续 4 周；第 1 天和第 15 天各 1000 mg；或单剂量 375 mg/m2，均显示出相似的短期疗效[142]。随着利妥昔单抗从体内清除，B 细胞逐渐恢复，大多数患者会在 6 个月后复发。根据对几项观察性研究的汇总分析，1 年、2 年和 5 年的复发率分别为 38%、31% 和 21% [143]。尽管复发率较高，但大多数复发患者对利妥昔单抗再治疗仍有应答。有几项研究表明，病程相对较短的年轻女性患者往往比其他人群的患者应答更好[141, 143]。其他建议的预测因素，如抗 GP 自身抗体和 ANA [144，145]，仍需验证。急性输注反应很常见，也很容易处理，而利妥昔单抗的主要问题包括慢性 B 细胞耗竭导致的感染风险增加、低丙种球蛋白血症、晚发中性粒细胞减少症以及极为罕见的进行性多灶性白质脑病。重要的是，利妥昔单抗会增加 HBV 再激活的风险，因此不适合有活动性 HBV 感染证据的患者 [11，69]。然而，对于某些没有其他有效治疗 ITP 方案的慢性 HBV 感染病例，可以在同时进行抗病毒治疗并密切监测 HBV DNA 载量和疾病复发的情况下使用利妥昔单抗。此外，利妥昔单抗可减弱对不同疫苗（包括 COVID-19 疫苗）的免疫应答；因此，在 COVID-19 大流行期间应特别注意利妥昔单抗的使用。

福坦替尼

福坦替尼是一种口服脾脏酪氨酸激酶（Syk）抑制剂，已被批准用于治疗至少一种既往治疗方案失败的ITP患者。它能阻断由激活FcγRs和B细胞受体（BCRs）引发的下游信号转导，从而改善自身抗体介导的血小板吞噬功能。福坦替尼的起始剂量为100mg，每天两次，应答不充分的患者可将剂量提高到150mg，每天两次。在一项针对既往接受过大量治疗的顽固性/慢性ITP患者的III期临床试验中，福坦替尼治疗患者的总体应答率（治疗12周内血小板计数≥50×109/L）为43%，中位TTR为15天。18%的福坦替尼尼患者获得了稳定应答（在第14周至第24周的6次双周随访中，至少有4次血小板计数≥50 × 109/L）[146]。一项延长的随访研究显示，接受福坦替尼维持治疗中位数≥ 28 个月的患者的持久应答率为 44% [147]。最常见的不良反应包括腹泻、高血压、恶心和转氨酶升高，一般为轻度至中度，多达 30% 的患者会出现这些不良反应。

脾切除术

对于皮质类固醇耐药或复发的 ITP 患者，脾切除术仍是最有效的治疗方法，因为它可以清除血小板吞噬和自身抗体产生的主要部位。尽管由于新出现的非手术治疗药物的出现，脾切除术已不再那么受青睐，但它仍然是获得长期缓解的最佳方法，即使是对 TPO-RA 和/或利妥昔单抗耐药或复发的患者，其持久应答率估计也能达到 60-70% [148][149]。还有证据表明，尽管脾切除术后未达到 CR，但大多数患者的病程较轻，对药物治疗的反应也较好 [149，150]。大多数指南建议将脾切除术推迟至确诊后 12-24 个月，因为部分患者有机会自发缓解或其血小板计数可稳定在止血水平 [11，12]。在进行脾切除术之前，有必要再次确认疾病诊断，在这种情况下，骨髓评估、抗 GP 自身抗体检测和血清 TPO 水平等检查都会有所帮助。腹腔镜脾切除术与开腹脾切除术一样能有效缓解血小板减少症，但腹腔镜脾切除术能降低围手术期风险，缩短住院时间，减少失血量，因此已成为大多数中心的标准术式。迄今为止，仍缺乏对脾切除术应答的可靠预测指标。自体血小板扫描能够确定血小板螯合的主要部位，但尚未广泛应用。

脾切除术与 ITP 患者静脉血栓栓塞（VTE）风险持续增加 3-4 倍有关 [74、148、151]，脾切除术后早期（< 90 天）和晚期（≥ 90 天）的风险仍然较高 [152]；因此，术后血栓预防适用于高风险病例。脾切除术后的 ITP 患者感染风险也会增加，据报道，其中败血症的发生率从 2.1% 到 6.0% 不等 [151，153]。我们建议对高危患者，如免疫力低下或对疫苗接种反应不佳的患者进行抗生素预防。此外，患者一旦出现感染迹象，就应立即使用抗生素进行经验性治疗。应在脾切除术前≥ 2 周接种针对包膜生物（肺炎链球菌、脑膜炎双球菌和流感嗜血杆菌）的疫苗，并保持接种。年龄大于 60 岁的患者手术并发症的发生率和死亡率相对较高。因此，脾切除术应被视为最后的手段，只有在对老年患者的病情进行全面评估后才能实施。

目前正在研究的新疗法

布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）在传递来自 FcγR 和 BCR 的信号方面发挥着关键作用，因此已成为治疗自身免疫性疾病的一个有前途的靶点。利扎鲁替尼 是一种口服、可逆、共价小分子 BTK 抑制剂，目前正处于治疗 ITP 的后期临床试验阶段。在最近发表的一项 I-II 期临床试验中，40% 曾接受过治疗的 ITP 患者在服用利扎鲁替尼（200 mg，每天一次至 400 mg，每天两次）后获得应答（血小板计数≥ 50 × 109/L），中位 TTR 为 11.5 天。所有测试剂量的利扎鲁替尼均耐受性良好，患者无不良反应或仅有轻微不良反应。有应答的患者在 65% 的研究周内可保持血小板计数≥ 50 × 109/L[154]。

新生儿 Fc 受体（FcRn）可减少 IgG 分子在血管内皮细胞内的降解，从而延长其半衰期。阻断 FcRn 会中断 IgG 的再循环，导致 IgG 在内含体-溶酶体系统中的分解代谢增加。Rozanolixizumab和efgartigimod是最近开发的靶向FcRn的药物，可加速自身免疫性疾病中IgG的病理性降解。在II期试验中，近一半接受Rozanolixizumab或efgartigimod治疗的持续/慢性ITP患者获得了应答（血小板计数≥ 50 × 109/L）。两种药物的耐受性都很好，患者只有轻度至中度的不良反应[155, 156]。Rozanolixizumab或efgartigimod治疗 ITP 的 III 期试验正在进行中。

在一项 I 期试验中，针对 C1s 的人源化单克隆抗体 Sutimlimab 被用于治疗慢性/难治性 ITP 患者[157]。12 名患者中有 5 人（42%）对每两周静脉输注一次 sutimlimab（6.5 g或 7.5 g）产生了应答，4 人（33.3%）达到了 CR。每名 CR 患者都能通过延长使用 sutimlimab 维持应答。中位TTR为2天。Sutimlimab 的耐受性普遍良好，没有患者因药物相关不良反应而中断治疗。

地西他滨是一种用于治疗 MDS 的低甲基化药物。我们之前的研究表明，小剂量地西他滨可促进血小板生成、恢复Treg功能并抑制ITP中CTLs对血小板的细胞毒性活性[158, 159]。在一项前瞻性多中心研究中，我们发现低剂量地西他滨治疗（3.5 mg/m2/天，3 天）耐受性良好，可诱导难治性 ITP 患者的应答率至 51%，中位 TTR 为 28 天。6、12和18个月的SRR分别为44.4%、31.1%和20%[160]。

其他药物

许多其他免疫抑制剂或免疫调节剂也可用于治疗 ITP，如硫唑嘌呤、环孢素 A、达那唑、氨苯砜、羟氯喹、MMF 和长春花生物碱。支持使用这些药物的证据通常来自小型回顾性研究。根据使用人群和药物的不同，约有 30-60% 的 ITP 患者对这些药物有应答。考虑到疗效看好的新药不断涌现，这些免疫抑制剂的使用频率较低，通常作为多种治疗方案失败患者的抢救疗法。表 22 简要介绍了治疗 ITP 的方法。

表2

治疗 ITP 不同疗法的有效性和安全性

药物治疗	用法与剂量	开始应答时间	总体应答率	持续应答时间	副作用
初始治疗（一线疗法）
泼尼松	1 mg/kg体重/d  1–2 周, 然后逐渐减量并在 6-8 周前停药，无应答者可快速减量	1–2 周	60–80%	30-50% 的患者在停药后仍能保持应答	体重增加、库欣样表现、情绪紊乱、胃肠道毒性、高血糖、失眠、高血压、感染风险增加、神经精神症状
HD-DXM （大剂量地塞米松）	40 mg/d × 4 天, 最多 2–4 循环	1–9 天	60–80%	30-50% 的患者在停药后仍能保持应答	体重增加、胃肠道毒性、高血糖、失眠、高血压、感染风险增加、神经精神症状
IVIg	0.4 g/kg体重/d × 5 天 或者 1 g/kg体重/d × 1–2 天	1–4 天	最多 80%	暂时	头痛、肾功能不全、无菌性脑膜炎、IgA 缺乏症患者有过敏反应
Anti-RhD （抗Rh血型D抗原抗体）	50–75 μg/kg体重	4–5 天	最多 80%	暂时	溶血、发烧、寒战、肾衰竭
有可靠证据的后续治疗（二线疗法）
艾曲泊帕	25–75 mg/d	2–4 周	60–80%	40%-60%的患者可以维持治疗，10%-30%的患者在停药后仍能保持应答	头痛、上呼吸道感染、腹泻、肝毒性、血栓栓塞事件、骨髓纤维化
阿伐曲泊帕	5–40 mg/d	1–2 周	第 8 天为 65%，第 28 天为 85%	70-80% 可以维持治疗	头痛、关节痛、血栓形成和骨髓纤维化风险增加
海曲泊帕	2.5–7.5 mg/d	15–25 天	58.9–64.3%	40–50% 可以维持治疗	头痛、上呼吸道感染、腹泻、肝毒性、血栓形成和骨髓纤维化风险增加
罗普司亭	1–10 μg/kg体重 每周一次	1–2 周	74–88%	40–60% 可以维持治疗	头痛、肌肉酸痛、血栓形成、骨髓纤维化或网织蛋白增加
rhTPO	300 U/kg体重/d	1–2 周	60–75%	–	嗜睡、头晕、高血压、疲劳、皮疹、荨麻疹、腹泻
利妥昔单抗	375 mg/m2 /w × 4 周, 100 mg/w × 4 周, 1000 mg 在第 1 天和第 15 天	1–8 周	60–80%	40–50%	输液相关反应、低丙种球蛋白血症、感染和 HBV 再激活风险增加、进行性多灶性白质脑病
福坦替尼	每天两次，每次50–150 mg	1–2 周	40–50%	18–43% 可以维持治疗	腹泻、高血压、恶心、头晕、转氨酶升高
证据不太充分的后续治疗（三线疗法）
硫唑嘌呤	1–2 mg/kg体重/d	6–12 周	30–60%	多达四分之一的停药患者在长期治疗后仍能保持疗效	疲劳、转氨酶升高、中性粒细胞减少症、恶性肿瘤风险增加
环孢素 A	2.5–3 mg/kg体重/d, 滴定到 100-200 ng/ml的血液水平	3–4 周	50–80%	50% 在低剂量维持治疗中保持应答	高血压、肾功能障碍、多毛症、牙龈增生、震颤
环磷酰胺	1–2 mg/kg体重/d，口服至少 16 周，或静脉注射 0.3-1 g/m2，每 2-4 周 1-3 剂	1–16 周	24–85%	接近 50%	恶心、呕吐、血尿、中性粒细胞减少症
达那唑	200 mg, 每天2–4 次	3–6 月	30–60%	–	痤疮、多毛症、高胆固醇血症、闭经、转氨酶升高
氨苯砜	75–100 mg/d	3–4 周	30–60%	–	恶心、皮疹、消化不良高铁血红蛋白血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶溶血性贫血
MMF（霉酚酸酯）	1.5–2 g/d	4–8 周	30–60%	40%	头痛、胃肠道症状、感染和癌症风险增加
长春花碱	长春新碱: 1–2 mg/w，持续 2–3 周 长春花碱: 10 mg/w，持续 2–3 周	5–7 天	10-75%的患者有短暂应答	–	神经病变、中性粒细胞减少症、便秘、肝毒性
正在研究的新型制剂
利扎鲁替尼	每天两次，每次400 mg	1–10 周 (中位数 11.5 天)	40%	–	腹泻、恶心、疲劳、感染
Rozanolixizumab	起始剂量为4 mg/kg体重/w，最高剂量为每周 20 mg/kg体重/w	1–2 周	35–45%	–	头痛、腹泻、呕吐、发热、感染
Efgartigimod	5 mg/kg体重/w 或 10 mg/kg体重/w  × 4 周	8–43 天	38.5%	–	皮疹、高血压、呕吐、膀胱炎
地西他滨	3.5 mg/m2/d × 3 天 持续3个周期，每个周期间隔4周	2–10 周	51%	6 个月的 SR 率为 44%	恶心、发烧、腹泻、便秘、转氨酶升高
外科疗法
脾切除术	开腹或腹腔镜手术	立即	75–90%	50–70%	出血、感染、血栓形成、癌症风险增加

HD-DXM 大剂量地塞米松、IVIg 静脉注射免疫球蛋白、rhTPO 重组人血小板生成素、MMF 霉酚酸酯

联合疗法

尽管在过去十年中，ITP 的治疗取得了巨大进步，但许多复发或难治病例的短期和长期疗效仍未得到满足。一项多中心回顾性队列研究表明，脾切除术、利妥昔单抗、罗普司亭和艾曲泊帕治疗失败的患者发病率和死亡率显著增加，免疫抑制剂与 TPO-RAs 的联合应用可能是治疗这些多发性难治性病例的有效策略[161]。此外，前瞻性 RCT 研究也探讨了联合用药策略。Zhou 等人比较了利妥昔单抗（100 mg/w，4 周）加 rhTPO（300 U/kg体重/d，14 天）与单用利妥昔单抗（100 mg/w，4 周）对皮质类固醇耐药或复发 ITP 患者的疗效。结果显示，利妥昔单抗加 rhTPO 可显著缩短 TTR（7 天对 28 天），并显著减少头 2 个月的出血量（24% 对 45%），但这一组合并未显示出更优越的 SRR [162]。同样在中国进行的一项 II 期 RCT 研究表明，与达那唑单药治疗相比，达那唑（200 mg，每天两次，共 16 周）加 ATRA（10 mg，每天两次，共 16 周）可在 12 个月时获得更好的 SRR（62% 对 25%），并缩短 TTR（35 天对 49 天）[163]。最近，另一种使用利妥昔单抗（每周 100 mg，共 6 周）和 ATRA（每天 20 mg/m2，共 12 周）的联合治疗模式也对皮质类固醇耐药或复发患者产生了良好的疗效，其总体应答率（80% 对 59%）和 SRR（61% 对 41%）显著高于利妥昔单抗单药[164]。这三种联合疗法的耐受性良好，治疗相关不良反应的严重程度大多为 1 级或 2 级。其他联合疗法，如地塞米松和小剂量利妥昔单抗联合环孢素 A、造血药物加免疫抑制剂，或造血药物、免疫抑制剂和 IVIg 三联疗法，也已在单臂观察性研究中用于治疗难治性 ITP，总体应答率为 30-70%，因此值得在更大规模的试验中进一步验证。

选择后续治疗的策略

目前还缺乏直接对比ITP后续治疗的头对头研究。虽然有几项研究利用网络荟萃分析比较了不同后续治疗的疗效，但由于纳入的患者、治疗持续时间和应答定义存在异质性，因此在解释其结果时应谨慎。不同研究报告的后续治疗应答预测因素往往不一致。后续治疗的选择主要基于患者的个体化因素，包括年龄、生活方式、合并症、并发症、对之前治疗的应答以及患者的偏好和依从性。成本效益和药物可用性等治疗因素在治疗选择中也占有重要地位。在证据最充分的治疗方案中，最新的 ASH 指南有条件地建议复发后患者选择 TPO-RAs、利妥昔单抗和脾切除术[12]。在对这 3 种治疗方法进行二分法评估时，建议 TPO-RAs 优于利妥昔单抗，建议利妥昔单抗优于脾切除术；相比之下，在 TPO-RAs 和脾切除术之间不建议选择其中一种。值得注意的是，最新的 ASH 指南高度重视患者在治疗决策中的偏好；因此，患者教育和共同决策至关重要。

以下是我们在几种特殊情况下的经验之谈：

• 对于 ANA 阳性的年轻女性患者（年龄 < 40 岁），利妥昔单抗是首选治疗药物。羟氯喹是治疗系统性红斑狼疮的常用药物，价格低廉且可广泛使用，也可用于 ANA 阳性的 ITP 患者，据报道总体应答率为 50%[165]。
• 对于绝经后的女性病例，我们倾向于使用达那唑加 ATRA。
• 对于有克隆性造血的老年患者，我们通常会将小剂量地西他滨作为首次后续治疗。
• 对于血栓栓塞风险较高或有血栓形成病史的病例，应慎用抗血栓药物和脾切除术。
• 有复发性感染或肿瘤病史的病例应避免使用利妥昔单抗、免疫抑制剂和脾切除术。
  

ITP 管理中的特殊情况

妊娠合并 ITP

诊断妊娠合并 ITP 还需排除其他血小板减少性疾病。鉴别诊断包括妊娠血小板减少症、与妊娠相关的高血压疾病（如子痫前期和 HELLP 综合征）以及其他非妊娠特异性血小板减少疾病。推荐的筛查检查包括全血细胞计数、血液涂片、网织红细胞计数、肝功能、凝血功能、甲状腺功能、ANA 和 APLA。血小板计数≥ 20-30 × 109/L、无出血症状的妊娠 ITP 患者只需密切观察至临近分娩。正常分娩需要血小板计数≥ 50 × 109/L，安全的脊髓或硬膜外麻醉需要血小板计数≥ 80 × 109/L。与非妊娠患者相比，妊娠 ITP 患者的治疗选择较少。最初可使用泼尼松（20 mg/d），然后逐渐减量至必要的最小剂量。IVIg 输注（1-2 g/kg体重）适用于急需增加血小板计数的妊娠患者。单次初始治疗失败的患者可联合使用大剂量甲泼尼龙和 IVIg。此外，rhTPO 不能通过胎盘屏障，适用于难治性病例[166]。硫唑嘌呤和环孢素 A 也可用作妊娠合并 ITP 患者的后续治疗。其他 TPO-RAs 和利妥昔单抗不推荐用于妊娠期患者，但有报道称它们在标签外使用[167, 168]。脾切除术不被认为是治疗妊娠期 ITP 的适当方法。如有必要，最好在妊娠后三个月通过腹腔镜进行脾切除术。妊娠期禁用长春花生物碱和 MMF。

ITP 与 COVID-19 大流行

COVID-19 感染不仅会增加 ITP 的发病率，还会导致先前确诊的 ITP 患者血小板减少症加重 [169，170]。然而，COVID-19 感染后导致血小板减少的机制通常是多因素的，与传统的 ITP 血小板消耗模式大相径庭。根据最近的一项荟萃分析，继发于 COVID-19 的 ITP 通常发生在严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染后 2-3 周，并在 1 周内恢复[170]，这表明其病理生理过程与传统 ITP 不同。有关 COVID-19 大流行期间 ITP 患者最佳治疗方法的高质量证据很少，最近发布的指南中的建议主要基于现有的病例系列和专家意见[171, 172]。一般来说，对于未感染 SARS-CoV-2 的新发/复发 ITP 患者，TPO-RAs 是首选的初始治疗方法，而对于 COVID-19 阳性的病例，建议使用起始剂量低（通常为 20 mg/d）、持续时间短的泼尼松。IVIg（1 g/kg体重）通常用于急需提高血小板计数的患者，或作为皮质类固醇激素失效患者的抢救疗法。如果可能，新患者或复发患者应避免使用利妥昔单抗和免疫抑制剂。对于慢性稳定型 ITP 患者，应维持现有药物治疗。COVID-19 感染与血栓并发症的高风险相关[173, 174]，受感染的 ITP 患者应在整个病程中定期评估出血和血栓风险。血小板计数≥ 30 × 109/L且血栓风险增加的患者，无论是否住院，都应接受适当的血栓预防治疗。关于 COVID-19 疫苗接种，多项研究已证实目前可用的疫苗对 ITP 患者是安全的，尽管其中约 10%的患者可能会出现临床症状加重 [175，176]。

结论

ITP 是一种复杂的异质性疾病，病因不确定，病理生理学不明确。血小板减少症是血小板破坏增加和生成减少的结果，与 ITP 患者免疫系统的多种异常有关。由于缺乏可靠的生物标志物或金标准诊断测试，诊断仍依赖于排除其他血小板减少性疾病。尽管皮质类固醇和 IVIg 仍是治疗 ITP 的标准初始疗法，但对 TPO-RAs、MMF 和利妥昔单抗等药物的前期使用进行的新探索为未来的一线疗法描绘了一幅蓝图。此外，针对 ITP 不同发病机制的新型药物的出现也深刻地改变了二线治疗模式，使其逐渐从免疫抑制转向二线治疗。这正是 COVID-19 大流行期间的情况。使用非免疫抑制剂或免疫抑制剂较少的药物也会使患者的 HRQoL 受益。根据疗效和潜在并发症确定的患者偏好是选择治疗方案的核心。然而，ITP 的治疗仍有许多需求尚未得到满足，如实施精确的个体化治疗、避免过度治疗、处理多发性难治性病例等。因此，开发一种能够识别真正从治疗中获益的患者并指导治疗选择的分层模型是优先研究领域。最好能将现有的临床特征、免疫谱、环境和遗传倾向纳入模型，并在未来的研究中加以验证。此外，还应开发精确的共同决策工具，以优化针对患者的治疗。

鸣谢

本研究得到国家自然科学基金（82170123、81973994、81900121、81570103）、山东省自然科学基金（ZR2021MH132、ZR2021JQ28）、山东省重大研究发展计划（2021LCZX05）和齐鲁卫生与健康领军人才培养工程（2019）的资助。

缩略语

ITP 原发性免疫血小板减少症

IVIg 静脉注射免疫球蛋白

HRQoL 健康相关生活质量

IWG 国际工作组

ASH 美国血液学会

GP 糖蛋白

FcγR Fcγ 受体

CDC 补体依赖性细胞毒性

DC 树突状细胞

IDO 吲哚胺 2,3-二氧化酶

Treg 调节性 T 细胞

Th T 辅助细胞

HLA 人类白细胞抗原 (HLA)

AICD 活化诱导的细胞死亡

TFH 滤泡 Th

Breg 调节性 B 细胞

CTL 细胞毒性 T 淋巴细胞

MGL 巨噬细胞半乳糖凝集素

KCR 库普弗细胞受体

CLEC4F C 型凝集素结构域家族 4

GalNAc N-乙酰半乳糖胺

Ig 免疫球蛋白

ANA 抗核抗体

APLA 抗磷脂抗体

AA 再生障碍性贫血

MDS 骨髓增生异常综合征

MAIPA 单克隆抗体特异性固定血小板抗原

DAT 直接抗球蛋白试验

DNA 脱氧核糖核酸

WES 全外显子组测序

SLE 系统性红斑狼疮

ITP-BAT ITP 特异性出血评估工具

ICH 颅内出血

CMB 脑微出血

HD-DXM 大剂量地塞米松

SRR 持续应答率

RCT 随机临床试验

DIC 弥散性血管内凝血

rhTPO 重组人血小板生成素

TPO-RA 凝血生成素受体激动剂

MMF 霉酚酸酯

ATRA 全反式维甲酸

CR 完全应答

FDA 食品药品管理局

EMA 欧洲药品管理局

RR 风险比

TTR 应答时间

Syk 脾酪氨酸激酶

BCR B 细胞受体

VTE 静脉血栓栓塞

BTK 布鲁顿酪氨酸激酶

FcRn 新生儿 Fc 受体

SARS-CoV-2 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2

作者贡献

手稿由 XL、YH 和 MH 撰写。所有作者均阅读并批准了最终手稿。

资助

本研究得到国家自然科学基金（82170123、81973994、81900121、81570103）、山东省自然科学基金（ZR2021MH132、ZR2021JQ28）、山东省重大研究发展计划（2021LCZX05）和齐鲁卫生与健康领军人才培养项目（2019）的资助。

数据和材料的可用性

不适用。

声明

伦理批准和参与同意书

不适用。

同意发表

不适用。

利益冲突

作者声明他们没有竞争利益。

脚注出版商说明

施普林格-自然（Springer Nature）对出版地图中的管辖权主张和机构隶属关系保持中立。

Xin-guang Liu和Yu Hou对本文的贡献相同。

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